在新型药物发现及工业化合物的研发中，实现分子的复杂性与多样性转化至关重要。尽管选择性插入、删除或转化单个或多个原子能够显著提升分子核心的结构多样性，但现有方法往往需要依赖不同的独立策略和特定底物来修饰产物核心，这在一定程度上限制了其在结构-活性关系研究中的广泛应用。

上海交通大学药学院吴华课题组专注于以重排化学为基石的杂环合成及杂环编辑研究，前期开发了催化不对称环化重排（CACR）策略，实现了一系列含氮季碳立体中心杂环骨架的高效构建 (Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202217954; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62, e202313797; Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, e20231718; Adv. Sci., 2024, 11, 2402532；J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 26387–26396)。近日，该小组成功将双组分/多组分环化重排策略，从杂环构建拓展至杂环编辑领域，实现了基于相同底物和关键中间体的发散性合成。该方法利用简单易得的喹啉N-氧化物、丁炔二酸酯和水作为反应物，通过环化和连续重排过程，生成五元至七元杂环以及线性化合物四种不同类型的分子骨架。凭借此策略，不但能在构建分子复杂性与多样性上展现出高效性，还能借由反应条件的简易切换，顺利生成不同的产物骨架（图1）。

图1. 研究背景和反应设计

图2. 喹啉骨架编辑为吲哚的底物范围

首先，作者以2-苯基喹啉氮氧化合物和丁炔酸二甲酯作为模板底物，通过一系列条件筛选，作者发现Brønsted 酸对中间体 2-取代吲哚啉的生成至关重要。当使用二苯基磷酸作为催化剂时，于 1,2-二氯乙烷（DCE）中，在 60 °C的温度下反应 12 小时，以89%收率生成2-取代吲哚啉。随后研究表示，在一锅法中添加三氯乙酸，高效脱去2-取代吲哚啉的侧链，可生成N-酰化吲哚。在得到最优的反应条件后，作者对此转化的底物兼容性进行了考察（图2）。结果显示喹啉2-位上不同官能团化（如苯基、杂芳基、烯基、烷基等）的底物均能实现这一转化，以良好的产率得到所需的N-酰基吲哚(1-18)。同时，喹啉氮氧化合物3位及5位至8位的缺电子取代基(F、Cl、Br、NO2)和富电子取代基(Me、OMe) 都能很好地兼容，以优异的收率得到相应的产物。此外，这种转化还能够耐受多种药物化学中常见的官能团，例如氨基甲酸酯(NHBoc)(24)、三异丙基甲硅烷氧基(OTIPS)(27)、甲苯磺酰氧基(OTs)(28)。作者还展示了该方法在药物分子后期修饰中的应用潜力。通过简单的一步反应，该方法可以将解毒喹、替利喹诺、布洛芬、丙磺舒、萘普生、阿司匹林和吉非罗齐等药物衍生物中的喹啉骨架部分转化为相应的吲哚衍生物。这一方法不仅操作简单，而且对空气和水分不敏感，具有广泛的底物适用性和良好的官能团兼容性。

图3. 喹啉骨架编辑为2-烯基苯胺的底物范围

图4. 喹啉骨架编辑异喹啉酮的底物范围

图5. 喹啉对映选择性催化骨架编辑制备苯并氮杂环庚烷的底物范围 

在实现了从喹啉环到吲哚环的转化后，作者进一步的研究发现，在一锅法中加入甲醇和三乙胺，可以实现喹啉到2-烯基苯胺的合成（图3）。这种线性化合物是构建各种重要杂环(如吲哚、喹啉)的前体。紧接着作者对喹啉N-氧化物普适性进行了考察，结果表明该方法具有广泛的底物适用性。含有不同位置不同电性取代基（如电子供体和电子受体基团）的喹啉N-氧化物均能顺利参与反应，生成相应的2-烯基苯胺。

接下来，作者研究了将喹啉骨架编辑成更复杂的苯并杂环。在2.0当量DDQ存在下，原位形成的2-取代吲哚进一步经历自由基环化过程，生成天然产物类似物异喹啉酮（图4）。

尽管骨架编辑领域已取得一定进展，但不对称的单原子骨架编辑却少见报道。作者进行条件筛选后发现，使用BINOL骨架磷酸HA*作为催化剂，可以实现了喹啉骨架到苯并氮杂䓬的不对称编辑（图5）。该反应的对映选择性源自手性磷酸催化的苯并氮杂䓬类化合物与水的动力学拆分过程，并且副产物 2-取代吲哚啉的生成是导致产物产率中等的原因。

图6. 反应机理研究 

该转化具有以下特点：底物易获取，反应体系简单，催化剂商业可得，操作简便，对空气不敏感等，而且可以高效实现克级规模转化 。在机理研究过程中，作者使用了 H₂18O作为示踪剂，有力地证明了水是以分子间作用的方式参与到反应之中（图6）。在反应中，首先通过喹啉N-氧化物与二烷基乙炔二羧酸酯的[3+2]环化/[3,5]-σ重排/环扩张级联反应生成苯并氮杂䓬中间体。随后，苯并氮杂䓬与水在Brønsted酸催化下发生半缩醛化/逆Mannich/aza-Michael加成反应，生成2-取代吲哚啉。进一步的反应步骤包括通过三氯乙酸促进的离去反应生成吲哚，通过三乙胺促进的环开裂生成2-烯基苯胺，以及通过DDQ促进的自由基环化生成异喹啉酮。  

总结：作者开发了一种环化连续重排策略，用于芳香杂环骨架的发散性编辑。从相同的底物出发，通过简单的反应条件切换，一锅法高效构建了结构多样性的吲哚、2-烯基苯胺和稠合异喹啉酮衍生物。此外，基于手性磷酸催化，还实现了喹啉类化合物的不对称催化骨架编辑。该策略成功应用于一系列药物分子的后期修饰，为杂环药物多样性合成及后期发散性改造提供了重要途径。该论文的第一作者为上海交通大学药学院博士生田迪，何玉萍老师、硕士生杨鹭森、硕士生李卓宸为共同作者，吴华为唯一通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、上海交通大学及药学院的支持。